Pirmoji bažnyčia pastatyta apie 1523 m. Jai aukojo Sirevičiai.XVII a. pradžioje minima sena medinė bažnyčia. 1600 m. įsteigta parapinė mokykla. Žagarėje 1619 m. paskirti sklypai bažnyčiai, klebonijai, kapinėms. 1633 m. pastatyta nauja mūrinė bažnyčia. Ji 1804 m. gerokai apdegė. 1805–1806 m. suremontuota. Be jurisdikos miestelyje, bažnyčiai 1832 m. priklausė Daukšių, Pabalių ir Stalmokų kaimai.
Bažnyčios kriptoje buvo palaidotos Barboros Umniastovskos, kitaip dar vadinamos Barbora Žagariete, relikvijos, kurias vietos komunistai 1963 metais pašalino nežinia kur.
1909–1914 m. veikė Lietuvių katalikų blaivybės draugijos skyrius. Parapijai 1940 m. priklausė Juodeikių filija. 1961–1988 m. į Žagarę ištremtas vyskupas Julijonas Steponavičius (1911–1991), Vilniaus arkivyskupijos apaštališkasis administratorius. 1972–1989 m. klebonavo Gustavas Gudanavičius (1911–1991), Helsinkio grupės narys.