Gotikinė Vyžuonų šv. Jurgio bažnyčia, funduota 1406 metais Vilniaus kašteliono Kristino Astiko, buvo išmūryta XV a. pirmoje pusėje pagal tuo metu LDK paplitusį kvadratinio plano trinavės halės su penkiasiene apside modelį. Vyžuonų bažnyčiai 1522 m. dovanoti keli žemės sklypai. Katalikų bažnyčia minima 1553 m., tačiau jau nuo 7-ojo XVI-o amžiaus dešimtmečio visi Vyžuonų savininkai buvo evangelikai reformatai (Mikalojus Radvila Rudasis, Jurgis Astikas, Mikalojaus Radvilos Rudojo sūnus, evangelikai Kiškos), tad jau tada koliatorių teise bažnyčia perėjo evangelikams reformatams. 1611 balandžio 16 d. šventovėje iškilmingai palaidotas Kristupo II Radvilos pirmagimis Mikalojus Radvila. 1641 sausio 20 d. su didelėmis iškilmėmis palaidotas kunigaikštis Kristupas Radvila. Ukmergės pilies teismo sprendimu evangelikų reformatų bažnyčia 1656 m. perduota katalikams. Apie 1566 m. Radvilų nekropolis perkeltas į Kėdainių didžiąją kalvinų bažnyčią.1736 m. pastatyta klebonija. Nuo 1777 m. minima parapinė mokykla.
Mūrinė Vyžuonų bažnyčia 1793 m, turėjo 2 šonines koplyčias ir neseniai primūrytą priebažnytį. Jai priklausė Čerioškavietės ir Kunigiškių (anksčiau Žemaitėlių) kaimai. Per miestelio gaisrą 1796 m. kovo 26 d. bažnyčia sudegė. 1811 m. restauruota. Vikaras Leopoldas Dilevičius už tai, kad prisidėjo prie 1863 m. sukilimo, 1864 m. ištremtas 8 m. į Sibirą. Jam atimtas dvasininko titulas, konfiskuotas turtas. Valdžia, sužinojusi, kad 2 valstiečiai rinko aukas kapinėms aptverti, 1886 m. nubaudė juos po 10 rb, o kleboną Praną Drukteinį – 25 rb.
Klebono Antano Drukteinio rūpesčiu 1891–1892 m. bažnyčia perstatyta ir padidinta, primūrytas bokštas. Įrengti 9 registrų vargonai, Kryžiaus kelio stotys. 1898 m. bažnyčią konsekravo vyskupas Gasparas Cirtautas. Baigus mūryti bokštą, 1899 m. į jį įkelti varpai. Už tai, kad jie įkelti neatsiklausus valdžios, klebonas nubaustas 300 rublių. 1897–1899 m. Vyžuonose klebonavęs Juozas Paškevičius organizavo draudžiamos spaudos platinimą, globojo knygnešius. 1908 m. įsikūrė „Saulės“ draugijos skyrius, kuris 1909 m. įsteigė mokyklą. Klebonas Lionginas Misevičius 1910 m. pastatė naują medinę prieglaudą su sale.
1912 m. apmūrytas šventorius. Per Pirmąjį pasaulinį karą į Rusiją išvežti varpai. Nuo 1914 m. vikaravo, vėliau klebonavo Aleksandras Mileika (1881–1944). Jis 1931 m. pastatė dviaukštę mūrinę kleboniją, 1937 m. suremontavo ir išdažė bažnyčią. A. Mileika 1941 m. suimtas ir ištremtas į Sibirą. Vikaras Ignas Ragauskis (1891–1941) sušaudytas Rašės miškelyje kartu su žydais. 1944 m. išbyrėjo bažnyčios langų stiklai.