Prienų seniūnas Steponas Pacas 1620 m. pastatė medinę bažnyčią. Nuo 1777 m. minima parapinė mokykla. 1870 m. bažnyčia buvo pasenusi, audros nulankstytais bokštų kryžiais.
1870–1881 m. pastatyta mūrinė dvibokštė bažnyčia. Statyba rūpinosi klebonas Antanas Lesniauskas ir vikaras Jonas Siaurusaitis. Bažnyčią 1884 m. konsekravo pavyskupis Juozapas Olekas. 1906 m. įsteigtas „Žiburio“ draugijos skyrius (pirmininkas kunigas M. Dabrila), perėmęs parapijos biblioteką, 1906 m. įsteigęs 8 lietuviškas mokyklas (valdžia vėliau jas uždarė). Suburtas „Žiburio" choras. Skyrius rengė viešus lietuviškus vakarus su vaidinimais.
1926 m. įsteigta Vilkaviškio vyskupija; bažnyčia tapo katedra. Pirmasis vyskupas buvo Antanas Karosas, jo padėjėjas – vyskupas Mečislovas Reinys. 1930 m. į Vilkaviškį ir Gižus atkelta kunigų seminarija, kuriai pastatyti 3 mūriniai rūmai, 1937 m. pastatyti parapijos namai su 1000 vietų sale. 1944 m. katedra apgriauta, sudegė. Po karo atstatyti neleista. Iš nugriautos katedros plytų pastatyti 2 dviaukščiai namai.
Vilkaviškyje 1894 m. pastatyta cerkvė po Pirmojo pasaulinio karo neteko parapijiečių, todėl 1922 m. perduota katalikams (buvo Šv. Kryžiaus Atradimo bažnyčia). Cerkvės pertvarkymu į bažnyčią rūpinosi kunigas (vėliau prelatas) Juozas Laukaitis. Nugriovus katedrą, buvusi cerkvė tapo vienintele Vilkaviškio bažnyčia. Ją atnaujino, įvedė šildymą klebonas (nuo 1958 m. Vilkaviškio dekanas) Konstantinas Ambrasas (1922–1985). Vikaras Juozas Jakaitis (1923–1988) 1949 m. rugpjūčio 19 d. areštuotas ir 10 m. ištremtas.
Parapijos klebonas kun. Vytautas Gustaitis ir architektų grupė, vadovaujama prof. Vytauto Nasvyčio, 1991 m. pradėjo katedros statybą. Tų pačių metų rugpjūčio mėnesį pašventinti pamatai. Pašventinimo iškilmėse, be vysk. Juozo Žemaičio, dalyvavo šioje parapijoje darbavęsi Kauno arkivyskupas metropolitas Sigitas Tamkevičius ir Panevėžio vyskupas Juozas Preikšas. Į pamatą įdėta kapsulė su katedros istorija, pamatų projektu ir statytojų vardais. Vysk. Juozas Žemaitis įmūrijo pirmą akmenį.
Ne tik parapijiečių, bet ir visos vyskupijos bei geradarių iš užsienio remiami darbai vyko gana sparčiai ir buvo baigti 1998 m. pirmoje pusėje. 1998 m. liepos 11 d. naująją Vilkaviškio katedrą konsekravo vysk. Juozas Žemaitis, dalyvaujant Apaštaliniam Nuncijui arkivyskupui Erwin Josef Ender, Respublikos prezidentui Valdui Adamkui, Vilniaus ir Kauno arkivyskupams metropolitams Audriui Juozui Bačkiui ir Sigitui Tamkevičiui, Paderborno (Vokietija) arkivyskupui Johannes Degenhardt, Kelno kardinolo augziliarui vyskupui Manfred Melzer, Lyko (Lenkija) vyskupui Wojciech Ziembai, kitiems Lietuvos ir Lenkijos vyskupams, kunigams bei garbingiems svečiams ir minioms tikinčiųjų.