Medininkuose 1417 m. pašventinta pradėta statyti katedra. Įkurta Medininkų (vėliau vadinama Žemaičių) vyskupija. Katedra 1418 m. sukilusių valstiečių sudeginta. 1421 m. atstatyta. 1464 m. pastatyta nauja katedra. 1469 m. įkurta parapinė mokykla. 1535 m. katedra ir daug dokumentų sudegė. 1555 m. pastatyta nauja medinė. 1614 m. atstatyta katedra 1680 m. sudegė.
1681–1691 m. pastatyta dabartinė mūrinė, kitoje vietoje. Varniuose 1587–1773 m. buvo jėzuitų rezidencija. 1739–1740 m. pastatyti mediniai kunigų seminarijos namai, 1771 m. – mūriniai. Iš Kražių 1740 m. perkelta kunigų seminarija (veikė iki 1864 m.).
1725 m. pastatyta medinė Švč. Trejybės bažnyčia. Po 1740 m. prie jos pastatytas vienuolynas ir ligoninė. Iš Vilniaus pakviesti vienuoliai rokitai. Iki 1771 m. bažnyčia perkelta į kitą vietą. Žagarės altarista Pranciškus Jagminas 1838 m. pastatė naują ligoninę. 1842 m. vienuolynas uždarytas, 1867 m. uždaryta ir bažnyčia.
Per 1817 m. miesto gaisrą katedra apdegė. Vyskupas Juozapas Arnulfas Giedraitis ją suremontavo už 15 000 sidabrinių rublių. 1864 m. katedra tapo Naujųjų Varnių parapijos bažnyčia, kuriai priklausė Varnelės kairiajame krante gyvenantys katalikai. Per miesto gaisrą 1864 m. sudegė vyskupijos archyvas, dalis bylų išgelbėta. 1867 m. audra suardė bažnyčios čerpių stogą, iš išorės nubyrėjo tinkas.