Simno valdytojas Jonas Zabžezinskas 1520 m. pastatė mūrinę bažnyčią. Rusijos kariuomenė 1655 m. ją gerokai apgadino. Po 1674 m. suremontuota: paaukštintas bokštas, pristatyta presbiterija, vėliau – 2 koplyčios, zakristija. 1730 m. suskliausta šiaurinė koplyčia, tarp 1764 ir 1776 m. – presbiterija. Nuo 1782 m. veikė parapinė mokykla. 1812 m. prancūzai bažnyčioje įrengė karo ligoninę.
1815 m. šventorius aptvertas pynučiais. Šiaudinis bažnyčios stogas 1823 m. pakeistas lentiniu. Po 1847 m. gaisro pažemintas bokštas, suskliaustos navos, paaukštinti bokšteliai. Po 1872 m. gaisro pažemintos grindys, užverstos kriptos. 1888 m. pristatyta zakristija. Nuo 1893 m. lietuviai prašė leisti bažnyčioje giedoti gimtąja kalba. 1896 m. pradėta giedoti lietuviškai. Lenkiškai kalbantys miestelėnai priešinosi, skundė valdžiai Simno kunigus. Lietuviškos giesmės nepanaikintos, riaušės liovėsi. Iki 1906 m. įsikūrė Gyvojo rožančiaus brolija. Ji įsteigė parapijos biblioteką.