Iki 1842 m. Papilė priklausė Žemaičių vyskupams. Pirmoji bažnyčia pastatyta 1493 m., nauja – 1791 m. Jai 1806 m. priklausė šie kaimai: Auksūdys, Barystės ir Kalniškiai. 1804–1862 m. veikė parapinė mokykla. Papilės klebonas Vincentas Ulinskis po 1863 m. sukilimo ištremtas į Sibirą. Vidaus reikalų ministerija, surinkus pusę sąmatoje numatytų pinigų, 1879 m. leido statyti naują mūrinę bažnyčią. Kunigo Juozo Ambrazevičiaus ir parapijiečių rūpesčiu 1887 m. pastatyta dabartinė mūrinė bažnyčia.
1915 m. išgriauta bažnyčios siena, nuardytas stogas, sunaikinti vargonai, sudegė prieglauda. Iki 1920 m. bažnyčia suremontuota. Per Antrąjį pasaulinį karą numušti bokštai. Po karo atstatyti, tik žemesni.