Pirmoji bažnyčia pastatyta 1616 m. Jai dovanotas Pyragių kaimas, 1631 m. – Plundakų kaimas, vėliau atimtas. 1721 m. ant bažnyčios durų buvo užrašas, kad ji statyta Vilhelmo Tyzenhauzo. Vietoj senosios 1746 m. pastatyta nauja medinė bažnyčia. Per miestelio gaisrą bažnyčia 1781 m. sudegė.
1791 m. suręsta nauja bažnyčia. Ji buvo trinavė, turėjo 3 altorius. 1781 m. įstegta parapinė mokykla. 1908 m. įkurtas Lietuvių katalikų blaivybės draugijos skyrius, kuris 1909 m. įsteigė arbatinę. Kupiškyje 1790–1791, 1798–1801 ir 1814 m. kunigavo poetas Antanas Strazdas.
Kupiškio klebono ir dekano kanauninko St. Janulevičiaus rūpesčiu pagal profesoriaus Konstantino Rončevskio projektą 1900–1914 m. pastatyta dabartinė mūrinė bažnyčia (senoji nugriauta 1903 m.). 1921 m. rugsėjo 7 d. vyskupas Pranciškus Karevičius bažnyčią konsekravo. Per Pirmąjį pasaulinį karą į Rusiją išvežti 3 varpai. 1931 m. įsigyti 3 nauji plieniniai ir įkelti į bažnyčios bokštą. Varpinė 1935 m. nugriauta. Panemunėlio klebonas Kazimieras Mockus 1936 m. įrengė altariją ir čia gyveno.