Medinė bažnyčia Dusetose pastatyta iki 1519 m. Jonas Radvila 1530 m. Dusetų parapijai dovanojo turto. Klebonas turėjo išlaikyti mokyklą, kurią Radvilai buvo įsteigę iki 1530 m. (XVIII a. pastatyta nauja, didesnė mokykla). Dusetų dvaro grafai Emerencijana Pliaterienė ir Jonas Liudvikas Pliateris 1738 m. pastatė prieglaudą. Po 1740 m. pradėtos kurti parapinės draugijos.
1744 m. pastatyta nauja medinė bažnyčia (fundatorius J. L. Pliateris). Ji buvo kryžminio plano, dvibokštė, turėjo 6 altorius. Tuo metu pastatyta mūrinė varpinė, kurios pirmame aukšte įrengta koplyčia su altoriumi. Apie 1767 m. klebonas Reminkevičius pastatė altariją.
Klebonas Antanas Petravičius, rėmęs 1863 m. sukilimą ir slaptai laidojęs žuvusius sukilėlius, ištremtas į Rusiją (1871 m. grįžo į Kuršą). Vikarui Domininkui Korzickiui 1864 m. atimtas dvasininko titulas, jis ištremtas į Tomsko guberniją. Apie 1870 m. Rusijos valdžia dalį parapijos katalikų (apie Vencavus, Antalieptę) vertė tapti stačiatikiais. Jiems religinius patarnavimus slapta teikdavo Dusetų kunigai. Klebonas Juozapas Rauka 1872 m. bažnyčioje panaikino dalį lenkiškų giedojimų, pamokslus sakė lietuviškai. Klebono Rumševičiaus rūpesčiu 1886–1888 m. pastatyta dabartinė plytų mūro bažnyčia.
1910–1914 m. veikė Lietuvių katalikų blaivybės draugijos skyrius. Valdžia 1911 m. neleido steigti Dusetose bibliotekos – skaityklos (slapta parapinė biblioteka įsteigta apie 1890 m.). Bažnyčios varpai 1915 m. išvežti į Rusiją.
Prieš Antrąjį pasaulinį karą klebonavęs kanauninkas P. Strelčiūnas parašė parapijos istoriją (išspausdinta 1931 m.). Jo iniciatyva 1931 m. Vladas Čižauskas išdažė bažnyčią. Klebonaujant Juozapui Laurenčikui (1885–1960), (1949–1955 m. kalintas), 1939 m. pastatyta parapijos salė (1940 m. nusavinta). Po Antrojo pasaulinio karo Dusetose gyveno altarista Mykolas Bergenis (1888–1980), Solovkų ir Butyrkų kalinys (1933 m. grįžo į Lietuvą; palaidotas Dusetų bažnyčios šventoriuje).