Pirmoji bažnyčia pastatyta XVI a. pradžioje. Nuo XVI a. antrosios pusės iki 1624 m. priklausė evangelikams reformatams. Liškiavos valdytojas Mikalojus Pranskevičius-Radziminskis parapijai 1629 m. paskyrė 12 valakų žemės. 1644 m. įkurta parapija. Nuo 1650 m. pradėtos rašyti metrikų knygos. Iki 1677 m. Liškiavos dvaro savininkas Vladas Jurgis Kosila nugriovė senąją, o jos vietoje pastatė naują medinę Šv. Jurgio kankinio bažnyčią (1846 m. nugriauta). V. J. Kosila savo Liškiavos dvarą 1697 m. dovanojo Seinų dominikonams.
1699 m. atvykę dominikonai Kosilos giminių buvo išvaryti. Teismas 1701 m. dominikonams grąžino Liškiavos dvaro turtus. Vienuoliai 1704–1720 m. pastatė vienuolyną ir mūrinę Švč. Trejybės bažnyčią. Ją 1808 m. uždegė žaibas. 1814 m. bažnyčia tapo parapine. 1821–1823 m. suremontuota. Po 1829 m. kalkėmis užtepta sieninė tapyba. Liškiavoje 1836–1852 m. buvo kunigų pataisos namai.
Klebonas Ignotas Bartlinskis (1824–1898) palaikė ryšius su sukilėliais, juos sužeistus priglausdavo vienuolyne, todėl 1864 m. ištremtas į Sibirą. Grįžęs 1870–1874 m. klebonavo Liškiavoje. 1864 m. ištremtas į Sibirą ir vikaras Vincentas Šulcas (1828–1868), (mirė tremtyje). Vikaras V. Girdžiūnas 1885 m. Liškiavos bažnyčioje pradėjo lietuviškai sakyti pamokslas, giedoti. 1907 m. įsikūrė „Žiburio“ draugijos skyrius (pirmininkas kunigas Kazimieras Sederevičius), įsteigta biblioteka – skaitykla.
1912–1914 m. veikė Lietuvių katalikų blaivybės draugijos skyrius. 1939 m. į Liškiavą atvyko ir buvusiame vienuolyne gyveno keletas internuotų kunigų iš Lenkijos. Liškiavos klebonas Povilas Grablikas 1945 m. ištremtas į Vorkutą (mirė tremtyje). Vėlesnis klebonas Juozas Kriščiūnas taip pat ištremtas. Bažnyčia vėlyvojo baroko stiliaus, graikiško kryžiaus plano, kupolinė, su zakristija, 2 bokšteliais. Joje įrengti 7 puošnūs altoriai. Šventorius apmūrytas. Jame stovi medinė varpinė (1881–1884 m. pastatė vietos meistras Ignas Zdanavičius).