Pirmoji bažnyčia minima 1519 m. Skapiškio parapijos bažnyčia XVI a. turėjo tik 2 valstiečių kiemus. Jai 1555 m. Stanislovas Skopas dovanojo daugiau kaip 22 valakus žemės su Biliūnų ir Kreipšių kaimais. Vėlesniuose dokumentuose nurodoma, kad 1555 m. pastatyta mūrinė bažnyčia. 1669 m. minima tik Skapiškio koplyčia, 1674–1677 m. Vilniaus vyskupijos vizitacijų aktuose Skapiškio bažnyčios nėra. Tikėtina, kad ją pasisavino evangelikai reformatai.
Apie 1684 m. bažnyčiai grąžintas Kreipšų kaimas. Skapiškyje 1720–1740 m. klebonavo ir lietuviškus pamokslus sakė Vilniaus kanauninkas Juozapas Domininkas Puzinas. Netrukus jis tapo Livonijos vyskupu ir su broliu Mykolu 1750 m. įkurdino Skapiškyje dominikonus. Jų vienuolynui 1750 m. dovanoti 137 valakai žemės. 1752 m. pastatytas vienuolynas, 1756 m. – dominikonų bažnyčia. Nuo 1775 m. veikė parapinė mokykla. 1790 m. pradėtas mūryti vienuolynas. Jo statyba truko daugiau kaip 20 metų. Medinė dominikonų bažnyčia 1806 m. sudegė.
1819 m. dominikonai pasistatė dabartinę mūrinę bažnyčią. Parapinės bažnyčios priebažnytis 1797 m. buvo medinis. Iki 1813 m. primūrytas naujas. Dominikonams 1832 m. priklausė Skapiškio miestelis ir Kurklių palivarkas su Beštupio, Eičionių, Laibiškių ir Tvirų kaimais. Rusijos valdžia 1832 m. vienuolyną uždarė, rūmus nusavino ir pertvarkė į kareivines. Bažnyčia paversta sandėliu.
1858 m. dominikonų bažnyčia atiduota katalikams; tapo parapine. Buvusioje parapinėje bažnyčioje pamaldos nebuvo laikomos. Po 1863 m. sukilimo suimtas klebonas Domininkas Žukas. Apie 1875 m., išsikėlus iš vienuolyno kareiviams, pastatas liko nenaudojamas, tik 1924 m. jame pradėjo veikti progimnazija.
Per Pirmąjį pasaulinį karą vokiečiai senąją parapinę bažnyčią nugriovė. Apgriauta ir naujoji bažnyčia. Į Rusiją išvežti 5 varpai. Klebono Mykolo Prijalgausko rūpesčiu 1923 m. bažnyčia suremontuota, jos stogas apdengtas skarda. Klebonas Nikodemas Kasperiūnas 1936 m. išdažė bažnyčios vidų. Per Antrąjį pasaulinį karą sudegė klebonija, sužalota bažnyčia po karo suremontuota. Buvusio vienuolyno rūmai valdžios nurodymu nugriauti.