Pirmoji katalikų bažnyčia pastatyta 1602 m. (Kretingsodyje) ir įsteigtas bernardinų vienuolynas. 1610–1617 m. Žemaičių seniūno ir Lietuvos Didžiosios Kunigaikštystės etmono Jono Chodkevičiaus iniciatyva pastatyta nauja mūrinė bažnyčia su vienuolynu.
1672 m. bažnyčia atnaujinta ir padidinta. XVIII a. veikė parapinė mokykla (1836 m. pertvarkyta į valdinę). XVIII a. pranciškonai pastatė Šv. Antano garbei skirtą altorių, kurį 1795 m. liepos 22 d. konsekravo žemaičių vyskupas Antanas Domininkas Tiškevičius.
Bažnyčia XIX a.
1907–1912 m. pagal Krokuvos architekto restauratoriaus Slavomiro Odživolskio projektą bažnyčia perstatyta. Prijungtos dvi šoninės navos, išmūrytas transeptas su puošniais frontonais. Virš transepto pastatytas naujas medinis bokštas su keturiais šoniniais bokšteliais. Kunigas Antanas Bizauskas, 1912 m. įšventintas vienuoliu, atgaivino vienuolyną ir vienuolijos provinciją. Vienuoliai vadovavo gimnazijai, auklėjo jaunimą.
Prasidėjus Lietuvos okupacijai, 1940 m. liepos 26 d., sovietinė valdžia uždarė vienuolyną. 1941 m. birželio 26 d. Kretingoje kilęs gaisras smarkiai nuniokojo bažnyčią ir vienuolyno pastatus. 1949 m. sovietinė valdžia konfiskavo bažnyčios turtą ir apribojo jos veiklą. Klebonas Antanas Puodžiūnas (1896–1980) 1947 m. ištremtas į Sibirą. Į Lietuvą grįžo 1956 m.
1950 m. bažnyčia remontuota. 1982 m. klebono Bronislovo Burneikio rūpesčiu atstatytas per Antrąjį pasaulinį karą sugriautas bokštas, sutvarkyta šventoriaus tvora. Klebonas ir Telšių vyskupijos kancleris pasistatę liejyklą nuliedino 3 varpus ir įkėlė į bažnyčios bokštą.
Netoli bažnyčios pranciškonų iniciatyva 1933 m. įrengta Lurdo grota, restauruota 1989 m.
1989 m. į Kretingą sugrįžo pranciškonų vienuoliai, ir lapkričio 19 d. jie aukojo pirmąsias Šv. Mišias.
Kretingoje gyveno vienuolis botanikas Jurgis Pabrėža (1771–1849), palaidotas Kretingos kapinėse, ant jo kapo stovi koplytėlė. Jo garbei šalia bažnyčios 1993 m. pastatytas paminklas (skulptorius Algirdas Bosas, architektas Saulius Manomaitis).